Goda resultat för rituximab utelämnas i nya MS-riktlinjer: - Ryggradslöst, säger neurolog

Rituximab, som används off label vid multipel skleros, MS, gav fem gånger lägre risk för skov hos patienter med skovvis MS, jämfört med dimetylfumarat, enligt en svensk fas III-studie i Lancet Neurology. Att studier på läkemedlet inte får tas med i Socialstyrelsens nya MS-riktlinjer är ryggradslöst och lågt, anser neurologen Anders Svenningsson.

– De förbjuder sina experter att använda relevant vetenskap för att det inte passar Socialstyrelsen ur ett juridiskt perspektiv, baserat på läkemedelsbolags marknadsföringsrättigheter. Det är så fruktansvärt lågt, säger Anders Svenningsson, professor i neurologi vid Karolinska Institutet, överläkare vid neurologkliniken på Danderyds sjukhus och en av forskarna bakom den aktuella studien.

Antikroppsläkemedlet rituximab (Mabthera) används vid flera sjukdomstillstånd, men är idag inte godkänt för behandling av MS. Läkemedlet har ändå fått en dominerande ställning i behandlingen av MS i många länder, däribland i Sverige, trots att det numera finns godkända – men dyrare – MS-läkemedel med samma verkningsmekanism, anti-CD20.

I Sverige startade off-label användningen av rituximab vid MS runt år 2008, av bland andra Anders Svenningsson. Då var behandlingsmöjligheterna för sjukdomen färre och en klinisk fas II-studie pekade på att behandlingen hade god effekt vid skovvis MS. Men det utvecklande läkemedelsbolaget gick inte vidare med substansen för den indikationen.

Den breda användningen idag baseras på erfarenhet svenska neurologer har samlat på sig under åren och genomförda vetenskapliga studier. Men fram tills nu har en pusselbit saknats; stöd från en större randomiserad, kontrollerad klinisk prövning.

Den aktuella studien, som har finansierats av Vetenskapsrådet, omfattar 195 patienter med skovvis fortlöpande MS, som var tidigare obehandlade eller bara hade behandlats med interferoner eller glatiramer. Patienterna rekryterades under 2016-2018. De randomiserades till att få antingen rituximab eller dimetylfumarat, som då var den vanligaste sjukdomsmodifierande behandlingen för patientgruppen, och behandlades vid 17 olika sjukhus i Sverige. 


Rituximab gavs intravenöst med en första dos på 1000mg, därefter 500mg var sjätte månad.

”Väldigt effektivt”

Resultatet visar att 3 av 98 patienter i rituximabgruppen (3 procent) och 16 av 97 patienter i dimetylfumaratgruppen (16 procent) drabbades av ett nytt sjukdomsskov under uppföljningstiden på två år. Detta var studiens primära mått.

Symtom från magtarmområdet och rodnad var vanligare i gruppen som fick dimetylfumarat, men andra biverkningar skilde sig inte mellan grupperna. Åtta allvarliga biverkningar rapporterades i rituximabgruppen och fem i kontrollgruppen.

– Rituximab är utan tvekan väldigt effektivt och studien ger starkt stöd för fortsatt användning. Vi ser en påtaglig effektskillnad mellan rituximab och dimetylfumarat och tycker att vi har bra stöd för att den skillnaden är äkta, eftersom vi den både i skov- och MR-data, säger Anders Svenningsson.

Sänker dosen

Studien gjordes av praktiska skäl inte blindad för patienter eller behandlande läkare, bland annat med tanke på de specifika biverkningar dimetylfumarat ger. Däremot var den blindad för de läkare som utvärderade om patienten hade ett skov eller inte, alltså utvärderingen av studiens huvudvariabel, och för radiologer som bedömde förekomsten av MS-plack på patienternas MR-bilder.

Forskarna konstaterar att det behövs ytterligare studier för att undersöka kostnadseffektivitet och långsiktig säkerhet av rituximab, vilket de till stor del tror är en dosfråga.

– Dosen vi använder i den här studien, 500mg per halvår, är förhållandevis låg i ett internationellt perspektiv. I en pågående studie jämför vi den med 500mg årligen, vilket är det vi mer och mer går över till. Vi ser då - utifrån klinisk observation än så länge - att bieffekterna på immunglobuliner i blodet och infektioner blir mindre ju mindre dos vi använder, säger Anders Svenningsson.

Hoppade av riktlinjearbetet

I maj i år lämnade Anders Svenningsson uppdraget som ordförande i prioriteringsgruppen i arbetet med att revidera Socialstyrelsens nationella riktlinjerna för vård vid MS. Detta eftersom det meddelats att studierna med rituximab inte skulle få ingå i kunskapsunderlaget till rekommendationerna till riktlinjerna.

”En rekommendation som bygger på vetenskapligt underlag om rituximab kan medföra en risk att myndigheten drar på sig ett skadeståndsansvar”, resonerade Socialstyrelsen. Myndigheten skulle bara ta upp studier med godkända MS-läkemedel i sitt underlag och sedan ge en rekommendation om anti-CD20-läkemedel som grupp.

Den nya fas III-studien verkar inte ändra myndighetens hållning. I ett svar på en debattartikel av Anders Svenningson och flera andra neurologer, skriver Thomas Lindén, avdelningschef på avdelningen för kunskapsstyrning för hälso- och sjukvården, på Socialstyrelsen, att riktlinjerna kommer att rekommendera anti CD20-läkemedel och att rekommendationen "inte på något vis förhindrar användningen av rituximab vid skovvis förlöpande MS.”  

– Nej, men de ger ingen rekommendation där de bör ge en rekommendation eftersom det finns allt som behövs för att göra det, för det läkemedel som används mest vid MS idag. Det blir rena skenriktlinjerna, som formellt innebär att rituximab inte omfattas av rekommendationen eftersom vetenskapliga data för rituximab inte får tas med, säger Anders Svenningsson och fortsätter:

– Vi får konsekvent budskapet att vi ska fortsätta som vi gör, använda det billigare preparatet, men ingen myndighet visar något intresse för att att vara delaktiga i ansvarstagandet. Det visar på en fundamental ryggradslöshet, säger han.

”En principfråga”

Anders Svenningsson menar att risken för skadeståndsansvar som Socialstyrelsen hänvisar till verkar extremt osannolik.

– Rituximab har varit det dominerande preparatet till MS-patienter i Sverige i många år nu, så ingen skulle tro på ett läkemedelsbolag som säger att en rekommendation skulle undandra möjligheter för dem att tjäna pengar, säger han.

Anders Svenningsson och hans kollegor har nu ansökt om att rituximab som MS-behandling ska få bli en av kandidaterna i Läkemedelsverkets och Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets gemensamma pilotprojekt för så kallad repurposing. Projektet syftar till att etablera nya användningsområdet för befintliga äldre läkemedel där patentet har gått ut.

– Jag blir positivt överraskad om det blir så. Men samtidigt tycker jag inte att det ska behövas. Myndigheter som ansvarar för behandlingsrekommendationer där det finns vetenskapligt evidens, ska kunna basera dem på vetenskapligt evidens oavsett label. Det är en principfråga, säger Anders Svenningsson.