Professor: Vi har nu ett hopp om att kunna bromsa ALS

Genom att stoppa muterade genkopior från att producera muterade och potentiellt felveckade protein finns en möjlighet att bromsa utvecklingen av ALS.

Det menar Eva Hedlund, professor i neurokemi vid Stockholms universitet, som på grundläggande nivå studerar sjukdomen utifrån två huvudspår.

Hon vill göra skillnad för en patientgrupp som vården inte har så mycket att erbjuda i dag. 

– För att kunna göra det måste vi förstå de grundläggande processerna bakom sjukdomen, och där har jag som grundforskare min uppgift, säger hon.

Eva Hedlunds grupp på Stockholms universitet arbetar utifrån två huvudlinjer. Dels undersöker de vad som händer i nervceller i patientvävnader när de under en livstid degenereras på grund av ALS, dels unga stamcells-deriverade motorneuron som utsätts för de mutationer som ger upphov till familjära varianter av ALS med hjälp av gensaxar.

De jämför även hur snabba respektive långsamma motorneuroner reagerar och fungerar i sjukdomen, och inte minst intresserar de sig för de okulomotoriska motorneuronen som styr våra ögonrörelser, då de är mycket motståndskraftiga för sjukdomen.

– En teori som vi också testar är om det kan vara möjligt att tillsätta faktorer från okulomotoriska motorneuroner, de som styr ögonrörelser och som inte bryts ner vid ALS, till känsliga motorneuron, för att få degenererationen av dessa att stanna av.

Gruppen har identifierat membranproteinet Synaptotagmin 13, Syt 13, som har hög aktivitet i motståndskraftiga okulomotoriska motorneuroner men betydligt lägre i ryggmärgens känsliga motorneuron. De har sedan tillfört den gen som kodar för Syt 13 hos mänskliga motorneuron och kunnat se att proteinet kan skydda cellerna mot nedbrytning.

För att förstå de sjukdomprocesser som påverkar motorneuronet tittar de både i cellkroppen hos motorneuronet och i dess långa utskott (axonet) som kontaktar muskel och bildar synapser med denna. Motorneuronens axoner är extra viktiga att hålla koll på eftersom de bryts ned först och det resulterar i att musklerna förtvinar, och det långt innan nervcellkroppen visar tydliga tecken på sjukdom.

– Vi vet nu att när de snabba motorneuronerna dör kommer de långsamma motorneuronens axoner att ta deras plats under en tid och bilda nya synapser med muskeln, vilket gör att nedbrytningen av musklerna bromsas.

Varför de långsamma motorneuronen är så motståndskraftiga och även visar ett regenerativt respons i ALS är ännu inte helt känt. Eva tror att en bättre förståelse för de bakomliggande processerna kan användas terapeutiskt i framtiden och labbet lägger därför ett stort fokus även här.

Studier på unga celler nödvändigt

En utmaning för ALS-forskare har varit att en stor del av deras arbete har byggt på studier av vävnader från avlidna personer.

– Men när vi tittar mer dynamiskt och longitudinellt på olika vävnader från djurmodeller och stamcells-deriverade motorneuron ser vi att det händer extremt olika saker med de miljontals budbärarmolekyler i cellen (RNA) beroende på var i sjukdomsprocessen den är. Därför är det viktigt att vi följer sjukdomen longitudinellt för att fullt ut förstå hela processen.

Länge hoppades Eva Hedlund att det skulle gå att hitta en enda lösning för flera av de neurodegenerativa sjukdomar som påverkar motorneuron och därmed vår muskelfunktion. 

– Tanken är inte så dum eftersom alla sjukdomarna bygger på att synapserna mellan motorneuron och muskel förstörs. Men med tiden har jag blivit mindre hoppfull, det troliga är att var och en av dem har sin egen speciella process och att lösningen därmed måste vara unik för var och en av sjukdomarna. Och kanske även för de olika sjukdomsvarianter inom ALS, men det återstår att se. 

En av de stora förändringarna inom ALS-forskningen under senare år är att det nu är möjligt att studera axonerna. Det har även blivit Eva Hedlunds, och hennes grupps, specialitet och för att kunna göra det har de utvecklat en ny känslig metod för detektering av de budbärarmolekyler som transporterats dit.

Axonerna sträcker sig upp till en meter ut i kroppen för att nå ut till de yttersta musklerna i till exempel våra fingrar och tår. Vid ALS, och den snarlika sjukdomen SMA (spinal muskelatrofi), försvinner kontakten mellan motorneuroner och musklerna först vilket leder till att axonen tillbakabildas, och det långt innan cellkroppen i nervsystemet är synligt påverkad.

Flyttat fokus från cellkärna till utskott

– Tidigare har man mest studerat cellkroppen hos motorneuronen eftersom den är relativt stor och lätthanterlig. Men trots att den är stor utgör den faktiskt bara 0,2 procent av cellens totala volym medan 98 procent utgörs av det tunna men mycket långa axonet.  Om man, som vi gjorde tidigare, enbart intresserar oss för cellkroppen kommer man inte att kunna förstå vad som händer i cellen som helhet. Enligt våra studier är det helt olika processer som sker ute i utskotten jämfört med vad som händer centralt inne i cellkroppen. Här har forskningen tidigare missat en viktig pusselbit.

Inte missat kanske, snarare att det tidigare inte har varit möjligt att studera vad som händer allra längst ut i utskotten där signalen till musklerna överförs.

– Vårt labb är unikt eftersom vi tittar både på cellkärnan och utskotten. 

För att kunna förstå vad som händer i både ändarna av nervcellerna odlar forskarna på Stockholms universitet humana motorneuron, deriverade från stamceller, i speciella mikrofluidikkammare. Där kan de separera axonen från cellkropparna genom att låta dem växa ut igenom trånga kanaler.

Även om ALS är en sjukdom som styrs av åldrande tror Eva att vi kan lära oss mycket om sjukdomen genom att titta på unga motorneuron, deriverade från stamceller och bärande på ALS-orsakande genmutationer. 

– Redan där händer det saker i cellerna, både i deras cellkroppar och i axonerna, och därför har jag blivit mer och mer övertygad om att sjukdomsprocessen i ALS börjar tidigt. Men cellerna och kroppen kan hantera utmaningen under många decennier till en dag när sjukdomen, hos några få, tar över. 

Under åren har teorierna om vad som utlöser ALS kommit och gått, ibland har externa orsaker varit huvudteorin men nu lutar flertalet forskare åt att en stor del av förklaringen finns i våra skilda genetiska förutsättningar. 

– Helt klart är att genetiken spelar en viktig roll. Och att det är en mängd olika gener som ställer till det och det i kombination med epigenetik. Därför måste vi studera en mängd olika cellinjer för att få klarhet i alla olika tänkbara orsaker.

Av alla ALS-drabbade har omkring tio procent familjära varianter, som oftast är dominant nedärvd,  medan resten har sporadiska former. Trots att de familjära varianterna är mindre vanliga är de mycket viktiga för förståelsen av sjukdomen. 

– Vi kan se att det finns fler RNA-bindande proteiner vars mutationer orsakar ALS. I nästan alla fall handlar det om en misslokalisering av det RNA-bindande proteinet från cellkärnan till cytoplasman. Även om vi fortfarande inte helt förstår varför har vi nu förhoppningar om att vi ska kunna bromsa utvecklingen genom att stoppa den muterade genkopian från att producera det muterade och potentiellt felveckade protein som orsakar skadan i cellen. Samtidigt är det viktigt att vi inte slår ut den friska kopian av genen som kan ha en viktig funktion i cellen.

Fler nyligen insjuknade behövs i studier

Enligt Eva Hedlund är det viktigt att personer som är i ett tidigt stadie av sjukdomen kommer med i kliniska prövningar.

– För att få vara med i en klinisk prövning idag måste patienterna vara så allvarligt sjuka att de både har symptom i hjärnan och i de nedre motorneuronerna i hjärnstammen och ryggmärgen. Men i det stadiet är utsikten att ett läkemedel ska fungera liten. 

Sedan lite mer än tio år har forskare börjat länkat ihop ALS med frontallobsdemens. Båda sjukdomarna kan nämligen orsakas av samma förändring i genen C9orf72. Som bärare av den har man en kraftigt förhöjd risk att drabbas av antingen ALS eller frontallobsdemens. Eller båda samtidigt. 

– Länge trodde man att ALS-patienter förblev helt klara i huvudet under hela sjukdomsfasen men nu vet vi att det inte stämmer. En stor andel av de med ALS får även frontallobsdemens. Varför samma genmutation kan ge antingen den ena eller den andra sjukdomen, eller båda samtidigt, förstår vi däremot inte. Men upptäckten har resulterat i att vi som forskar om ALS har fått en bredare patientbas, och att forskare som tidigare inte hade något med varandra att göra nu har börjat samarbeta vilket är oerhört viktigt. Det har också påverkat kliniska prövningar. 

Hon liknar utvecklingen av ALS med en trappa med sex steg där vi alla till en början står allra högst uppe. Olika förutsättningar och händelser kommer sedan att få oss att börja falla ner neråt. En person som har en mutation i superoxid dismutas typ 1, SOD1, faller kanske tre steg och efter en traumatisk hjärnskada ytterligare ett. Med stigande ålder fortsätter fallet till det näst sista steget men fortfarande utan visa några symptom på ALS.

– Men om något, oberoende av vad, får en person att falla ner för det sista steget kan sjukdomen bryta ut.

Att ha varit utsatt för traumatisk hjärnskada, och därmed en påföljande inflammatorisk process som skulle kunna vara en utlösande riskfaktor. Miljögifter är en annan möjlig riskfaktor till sjukdomen till slut bryter ut.

Att kunna bromsa sjukdomen är det rimliga målet 

– ALS är med största sannolikhet orsakad av en kombination av faktorer där vissa är  

skyddande medan andra är stjälpande. Därför tror jag inte att vi kommer att hitta en faktor som vi kan angripa och därmed stoppa sjukdomen. Det vi kan hoppas på i närtid är någon form av kombinationsmedicin som bromsar utvecklingen medan en terapi som botat patienter med ALS ligger långt in i framtiden. 

Som grundforskare kände Eva Hedlunds initialt en frustration över att de upptäckter hon, och hennes kollegor gör inte tas omhand av dem som borde stå i nästa led i den kedjan som i slutändan ska ge oss fungerande läkemedel eller behandlingar.

– Nu försöker jag i stället lägga ordentligt med tid och resurser på att intressera de som har kompetens att vidareutveckla våra upptäckter och på att överbrygga avståndet mellan grundforskningen och kliniken. Gör jag inte det kommer inte de insatser vi gör här för att förstå sjukdomens mekanismer att komma patienterna till del.